《大敦煌》采用宋代、清末和民国三个历史阶段的创作形式，以一部金字大藏经的命运为贯穿，反映了千年敦煌的形成、发展、辉煌、衰败、重生的过程。剧中通过“藏宝、夺宝、护宝”三个颇具神秘传奇色彩的故事搭建了敦煌文化辉煌、劫难、重生的三部曲结构。上部：北宋仁宗景佑年间，于阗小公主梅朵在于阗僧人的护卫下逃往敦煌投奔姐姐珍娘，途中与西夏王李元昊相遇。李元昊欲借道敦煌为于阗复仇，令曹顺德进退维谷。为了对付李元昊的威胁，曹顺德与方天佑商量决定采取与西域各藩结盟的策略。然而，敦煌陷入孤立无援的绝境，金字大藏经和数万卷经书深藏起来也成了当务之急。梅朵为了赢得开凿藏经洞的时间，同意嫁给她并不爱的旺荣，但在新婚之夜逃跑。旺荣遍寻梅朵不得，恼怒之下攻打敦煌。梅朵与方天佑一起在莫高窟封闭最后一座藏经洞。旺荣带兵搜寻而来，情知无路可逃的梅朵从断崖上跳了下去。方天佑手握《菩萨说法图》踉跄走来，不幸遭遇流沙，沙漠归于宁静，似乎什么都不曾发生。中部：清朝末叶，工部主事秦文明奉旨前往敦煌征玉，离奇失踪，死不见尸。恋人春霞变疯。秦文明的孪生兄弟秦文玉奔赴敦煌寻兄，却陷入了一场云谲波诡的阴谋之中。他依靠同年严知县结识了骆驼客大刚，接触到工匠王有祥和杏花父女，层层剥笋地探索谜底。他与当地“悍匪”首领红莲几次巧遇。春霞见到他以后也奇迹般地恢复为正常人。在两个女性倾力协助下，秦文玉发现秦文明之死的秘密。富有文物知识的秦文玉判断佛经为远古文物，又出自敦煌，坚信敦煌有宝之说并非虚妄。此时，英国探险家贝克和约翰也来到敦煌寻宝，遭到拒绝。山崩地震，千年藏经洞突然重现人间。愚昧的王道士贪财，允许贝克等人肆忌惮地盗取国宝。秦文玉继承乃兄遗志，力促严知县追宝。但八国联军入侵北京、清廷屈辱求的消息传来，严知县态度大变，与贝克等勾结，礼送盗宝探险家出境。秦文玉对官府绝望，“礼失求诸野”。他和“飞天金刚”红莲等人一路追宝，却陷入官军埋伏。严知县抓获红莲以请赏。春霞毅然救出红莲，慷慨就义。而秦文玉和红莲、大刚等人也倒在官兵枪口之下。下部：1936年，抗战全面爆发前的一年。旅法画家梁墨琰偕妻子雕刻家苏清平踏上圆梦敦煌的西行之路。他们还未到达敦煌，就领教了物资匮乏的现实，接踵而至的是土匪绑票、盗贼暗害、日本侵略者的较量以及不明真相的群众的漠然和国民政府的推搡和腐败。梁墨琰夫妇目睹敦煌壁画的残破和毁坏，决定变艺术家为保护者。他们用智慧和真诚感动着老百姓，影响了许多年轻人，与盗宝者和掠夺者展开了针锋相对的斗争。尽管付出了生命的代价，但他们的爱情弥足珍贵。千叶三郎，来自日本的年轻画家，怀揣着对敦煌的热爱踏上寻梦之旅，同时身负秘密使命——为日本军部寻找到金字大藏经的下落。他与梁墨琰夫妇交往乃至交锋中，灵魂受到前所未有的冲击和洗礼。通过艰难的挣扎和反省，人性战胜了敌意，他完成了自己的人格书写。而在这个没有硝烟的战场，更多的人参与了战斗，那些清沙不计报酬的民众，那些默默守护敦煌宝库的“飞虎金刚”，还有市井之内的无名英雄，他们的群像与梁墨琰夫妇共同构成了一幅绚烂的时代壁画。