《巡城御史鬼难缠》的故事背景设定在清朝，主要讲述了南城巡城御史桂阑珊的故事。桂阑珊是一个诙谐幽默、智慧过人的人物，尽管他只是一个小官，但却有着非凡的推理能力和破案技巧。他接连破解了大案奇案，因此得罪了朝中众多官员，赢得了“鬼难缠”的称号。剧情主要围绕桂阑珊破解案件的过程展开。第一个案件是诬良为盗案，江西道赵御史因为在查办湖南巡抚邹成仁一案时得罪了朝中大臣，导致他在公堂之上被翻供，甚至被一名妓女指认索贿和招妓。桂阑珊坚信赵铁面是清白的，并开始深入调查。他发现这个案件与收受银票有关，通过银票的线索，他最终查清了江西官府曾汇来巨金，现已取用一空，这些钱都流入了与案件有关的人员腰包。桂阑珊巧妙地利用证据，借审讯狼狗将三贝勒扣押，引来王爷及国舅爷等前来听证。他借机将人证物证呈于堂上，使得王爷、巴大人等人不寒而栗，最终答应依法惩治邹成仁等人。第二个案件是侵吞巨款案，被发配黑龙江的恩福突然回到京城，揭露了巴大人私下里借助自己开的古玩店行贿受贿的丑闻。桂阑珊摸清了巴大人的底细，釜底抽薪，命神偷燕五从巴府偷走巨额银票，使得巴大人一生的聚敛化为乌有，痛不欲生。王爷得知此事后，见有机可乘，欲将巴大人之女巴小姐许给三贝勒，巴大人为免杀身之祸只好应允。银票上交朝廷，巴大人两空，哭笑不得。皇上送来御赐牌匾“清白家风”，巴大人也为此将爱女嫁到王爷家。第三个案件是终成眷属案，讲述了贫家小户的兰姑娘与青梅竹马的恋人双喜因婚约问题而分离的故事。兰姑娘的父亲因为经济困难，与当朝国舅爷立下婚书，将女儿许配给对方。兰姑娘痛不欲生，连夜逃出京城，却被国舅爷派人追赶并抢走。恰好双喜随大帅回京，两人终于重逢。胡大帅想成全爱将双喜的婚事，但国舅爷和胡大帅为婚事互不相让，皇上举棋难定，最后将案子推给桂阑珊。桂阑珊绞尽脑汁，用了合乎人情却难寻律例的奇计，使有情人终成眷属。最后一个案件是杀人顶罪案，安徽匪伙抢劫了在籍御史赵铁面全家，并将赵铁面杀死。主犯胡又安是当地一霸、捕快班头，但他在被逮捕前已经逃之夭夭。桂阑珊在调查过程中发现，胡又安只是被陷害的替罪羊。他通过缜密的调查，最终在刑场上揭穿了王柱儿冒充胡又安的真相，使得真相大白于天下。整部剧集以悬疑紧张的剧情为主线，展现了桂阑珊的智慧和正义感。他不仅破解了大案奇案，还维护了社会的公平正义。然而，在个人情感方面，桂阑珊却遭遇了不少波折。他与青楼女子小金花的感情纠葛，以及未能娶到媳妇的遗憾，都为这部剧增添了不少色彩。桂阑珊的形象深入人心，他的故事不仅让人惊叹于他的智慧和勇气，更让人思考如何在动荡的时代中坚守正义与尊严。